Najčešća pitanja
Uređaji za CGM mjere glikemiju u intersticijskoj tekućini (ISF) u potkožnom masnom tkivu, a ne izravno u krvi. Nakon promjene razine glukoze u jednom, postoji razlika u rezultatima mjerenja između ova 2 odjeljka prije nego što izjednače nakon nekoliko minuta. To kašnjenje posljedica je procesa difuzije glukoze preko stijenke kapilara te kretanje kroz sam međustanični prostor do senzora. Ono se osobito može primijetiti tijekom naglog rasta i smanjenja koncentracije glukoze, vjerojatno s različitim učinkom (7, 8). Obično se govori da je kašnjenje (ili „lag time“) uvjetovano sa nekoliko čimbenika: lokalnim protokom krvi, lokalnom perfuzijom tkiva, propusnosti uvjetovane osmolalnosti intersticijske tekućine i sl. Pretpostavlja se da je prosječno fiziološko vremensko kašnjenje u rasponu od 5 do 10 minuta. Rezultati kliničkih istraživanja ukazuju da „lag time“ ovisi o samoj tehnici mjerenja (dakle procjena odgode nije nužno točna) te ispitivanoj populaciji, a nije karakteristika CGM uređaja. Ipak, niz algoritama unutar CGM sustava koji neprekidno algoritamskim nizom mjere glikemiju te procjenjuju trend pada ili porasta doprinose promjeni vremena fiziološkog odgode prije nego se koncentracija glukoze prikaže na monitoru. Dodatno, difuzija glukoze kroz zaštitne membrane i/ili membrane koje ograničavaju tok glukoze koje pokrivaju CGM senzor, kao i brzinu reakcija glukoze unutar senzora uvjetuju odgodu mjerenja. Ovaj dio vremenskog odgode također je zavisan o vrsti CGM uređaja. Vrijeme odgode zavisno o karakteristikama senzora pojedinog CGM uređaja danas je u središtu znanstvenog i stručnog interesa, a prema objavljenim istraživanjima pretpostavlja se da iznosi i nekoliko minuta čime može značajno doprinijeti točnosti izmjerene glikemije u vremenu.
Senzori mjere električnu struju koja je proporcionalna koncentracijama glukoze u ISF-u. Ta se struja mora prenijeti u očitanje glukoze pravilnom kalibracijom pomoću konvencionalno izmjerene vrijednosti kapilara BG. Signal senzora također podliježe brojnim smetnjams koji se razvijaju polako i nasumično, a uklanjaju se kalibracijom sve dok se signal ne utiša do granice u kojoj je potrebno zamijeniti senzor. Nasumična buka neobrađenih signala smanjuje se algoritamskim obrađivanjem i prikazivanjem srednjih vrijednosti. Time doprinos vremenu odgode od strane senzora ostaje konstantan. Drugi način za utišavanje smetnji signala senzora je matematičko filtriranje. Međutim, matematički filteri koji se primjenjuju u stvarnom vremenu kako bi se pružile pouzdane informacije o glukozi neizbježno generiraju algoritamsko vremensko kašnjenje (budući da filtri u stvarnom vremenu mogu koristiti samo signale senzora iz prošlosti; jače filtriranje zahtijeva signale senzora iz duljeg vremenskog razdoblja u prošlosti, što dovodi do duljih vremenskih odgode). Osim toga, koriste se algoritmi za izglađivanje profila glukoze tijekom vremena i smanjenje i/ili uklanjanje artefakata (takozvani pametni senzori). Vremensko kašnjenje komercijalnih CGM sustava iznosi 3-12 minuta.
Budući da posljedično ukupno vremensko kašnjenje utječe na interpretaciju i postupanje klinički relevantne situacije, poznavanje vremenskog odgode i mjera za njegovo smanjenje od velike su kliničke važnosti. Do danas je kvaliteta izvještaja iz CGM sustava bila na njihovoj analitičkoj učinkovitosti, a ne na drugim karakteristikama kao što je vremensko kašnjenje. S obzirom na to da se točnost CGM sustava znatno poboljšala tijekom godina, relevantniji su drugi izvori pogrešaka, kao što su vremenska odgode.
Malo je podataka na temu razlika glikemijskih razlika s obzirom na odgodu; to jest, je li odgoda iste veličine u niskom i visokom glikemijskim rasponu? Također drugi učinci specifični za pacijenta mogu utjecati na kašnjenje iz dana u dan (npr. fizička tjelovježba i vrijeme trošenja CGM sustava). Drugim riječima, nije mnogo poznato ni o varijabilnosti vremenskog odgode između bolesnika ili varijabilnosti tijekom vremena u istog bolesnika.
Zaključno, vrijeme odgode sastoji se od tri dijela:
Povećanjem dostupnosti i raznolikosti uređaja za kontinuirano mjerenje glukoze (CGM) sve je važnija potreba za mogućnošću usporedbe njihove preciznosti.
U svrhu postizanja i održavanja dobre glukoregulacije osobi oboljeloj od šećerne bolesti najvažnija informacija koja diktira ponašanje i samozbrinjavanje je koncentracija glukoze u organizmu, krvi ili intersticijskoj tekućini (op.au. oboljeli koji je primjereno educiran o interpretaciji razlike dvaju nalaza). Uređaj za CGM mjeri glukozu u međustaničnoj tekućini. Međustanična tekućina je tzv. „sekundarni pretinac“ u kojeg difuzijom iz kapilarne krvi prelazi glukoza. Iz tog razloga koncentracija glukoze između ta dva odjeljka je uvijek različita za nekoliko milijedinica mmol/L. Ipak, napretkom tehnologije i umjetnih algoritama – razlike između mjerenja glukoze u krvi i međustaničnoj tekućini su sve manje. Napredak je toliki da mnoge osobe sa šećernom bolesti bez već nedoumica određuju dozu inzulina na osnovi mjerenja razine glukoze u međustaničnoj tekućini, a ne više u krvi. Točnost kontinuiranog mjerenja glukoze senzorom ovisi o srednjoj apsolutnoj relativnoj razlici (engl. Mean Absolute Relative Difference, MARD) mjerenja glukoze u odnosu na tzv. Yellow Springs Instruments, (YSI koji je globalni standard za točnost mjerenja u tekućinama). Apsolutna relativna razlika izmjerene koncentracije glikemije u intersticijskoj tekućini naspram one u venskoj krvi izražava se postotkom. Niži postotak označava točniji rad senzora u različitim rasponima vrijednosti glukoze. Što je MARD manji, uređaj čiju preciznost mjerimo je precizniji, što je MARD viši – to su razlike između referentnih rezultata mjerenja glukoze u krvi i konkretnog CGM uređaja – veće. Većina tržišno dostupnih uređaja za mjerenje glikemije ima MARD između 8.5-12 % (6) što je pokazatelj dobre preciznosti, a usporediv je s MARD vrijednosti za glukometre koji su dobili Odobrenje za stavljanje medicinskog proizvoda na tržište u Europi (CE oznaka) te onih odobrenih od strane Američke agencije za hranu i lijekove (FDA).
Treba napomenuti da točnost pojedinog CGM dobivena na osnovi kliničkih studija nije zavisna tek o preciznosti CGM sustava već na nju značajno utječe dizajn studije. Stoga se MARD rezultati točnosti ne smiju prihvaćati kao krajnje precizne vrijednosti već više kao indikacije s određenom dozom nesigurnosti. Usprkos navedenim nedostatcima, MARD je trenutno najrasprostranjenija metoda mjerenja preciznosti uređaja za CGM-a čiji su rezultati međusobno ipak usporedivi, a svakako valja istaknuti da MARD ovisi i o koncentraciji, tj. fluktuaciji glikemije u intervalu kada je senzor postavljen. Ukoliko su tada one visoke, MARD će biti viši, a u slučajevima bez velikih oscilavcija u glikemiji u vrijeme kalibracije senzora, niži. Jednako kao što raste preciznost CGM uređaja, tako se i MARD kao metodologija utvrđivanja preciznosti također konstantno unapređuje.
Cilj liječenja šećerne bolesti je sprečavanje nastanka ili progresije kroničnih mikro i makrovaskularnih komplikacija bolesti te umanjivanje učestalosti akutnih komplikacija i njihovih posljedica. Iako i temeljne i farmakoterapijske mjere liječenja istovremeno ciljaju nekoliko patofizioloških čvorova u podlozi šećerne bolesti, hipoglikemici su osnova farmakoterapijskog pristupa, a kontrola glikemije posredna mjera ishoda liječenja. Osim mjerenja glikmeije iz kapilarne krvi glukometrom u pojedinim, kritičnim i individualno određenim točkama u danu, kontrolu glikemije kroz određeni (tromjesečni) vremenski period procjenjujemo određivanjem vrijednosti glikiranog hemoglobina (HbA1c). Ipak, postoje razlike između izmjerene koncentracije A1c i srednje koncentracije glukoze izmjerene tokom 24 sata što ukazuje da A1c nije i ne mora biti dobar pokazatelj glikemije. To osobito dolazi do izražaja u osoba sklonih hipoglikemijama koje posljedično reaktivnim hiperglikemijama imaju normalne ili pak lažno visoke koncentracije HbA1c, u osoba sa sideropeničnom anemijom koje imaju lažno visoke vrijednosti HbA1c ili pak u osoba sa hemoglobinopatijama, kroničnom bubrežnom zatajenju i sl. (slika X). Stoga se u posljednje vrijeme, osobito u eri korištenja uređaja za CGM kao dobar pokazatelj glukoregulacije mjeri postotak vremena koje osoba provede u razini ciljane koncentracije glukoze u krvi (TIR, prema engl. „time in range“). Raspon će se razlikovati ovisno o osobi, ali opće smjernice sugeriraju početak od 3.9-11.0 mmol/L referirajući se pri tome na očekivane koncentracije u zdravoj populaciji. Vrijednosti TIR izražavaju se postotkom (0-100%), a nadilaze točnost TIR jer bilježe varijacije vremenskog raspona- visoke, najniže i najniže vrijednosti koje karakteriziraju život s dijabetesom. U osoba sa istom vrijednosti HbA1c vrijednosti gornje, najniže i najniže vrijednosti glukoze u krvi obično su različite.
Legenda: BG-prema engl. blood glucose, glukoza u krvi
Budući da se vremenski raspon može mjeriti svakodnevno, ima ogromnu prednost u odnosu na HbA1C: razumijevanje kako prilagoditi uobičajene aktivnosti, rekreaciju, lijekove i prehranu kako bi što dulje održavali vrijeme u rasponu, a što dovodi do najnižih odnosni najviših varijacija.
Takav način skrbi o šećernoj bolesti gotovo u tančine govori o uzročno posljedičnom ponašanju u okvirima prirode bolesti. Bolje razumijevanje naizgled jednostavnih radnji: kako različite namirnice utječu na vremensko razdoblje ili kako hodanje različite brzine naspram npr. druge fizičke utječe na vremenski raspon? A1C ne može otkriti ove odnose, a posljednja istraživanja daju prednost TIR u okvirima uzročno posljedične povezanosti s komplikacijama bolesti. Naime, analizom najveće longitudinalnog epidemiološkog istraživanja iz početka 90′-ih godina (DCCT) dokazano je da postoji jaka povezanost između različitih varijacija vremenskog raspona i komplikacija bolesti: retinopatije i mikroalbuminurije (prve laboratorijski mjerljivog pokazatelja bolesti bubrega): kako se vremenski raspon povećavao, komplikacije su se smanjivale.
Ciljevi vremenskog raspona različiti su za svaku osobu i ovise o vrsti bolesti, načinu liječenja, dobi te pratećim bolestima, ali i nizu drugih stanja. Općenito, osobe sa šećernom bolesti trebale bi nastojati provesti što više vremena u rasponu, vodeći računa o izbjegavanju hipoglikemija i prevelikom opterećenju. U studijama i velikim skupovima podataka iz stvarnog svijeta, vremenski raspon obično iznosi oko 50% -60%, a važno je istaknuti da je čak i 5% promjena vremena u rasponu – na primjer, od 60% do 65% – od velikog značaja. Pojednostavljeno, to se pretvara u još jedan sat dnevno proveden unutar raspona.
U tehnologiji mjerenja kalibracija je usporedba mjernih vrijednosti koje isporučuje uređaj koji se ispituje sa standardom kalibracije poznate točnosti. Takav standard može biti još jedan mjerni uređaj poznate točnosti mjerenja. Poznavati točnost mjerenja znači i poznavati raspon pogreške. U svjetlu tehničkih pomagala za liječenje šećerne bolesti CGM uređaj danas još nije moguće razdvojiti od glukometra. Osim FCGM uređaja koji nemaju ni mogućnost kalibracije, danas dostupni rtCGM imaju zadržanu opciju da se uređaj može samostalno kalibrirati unatoč tome što svaki uređaj novije generacije zadržava sposobnost samokalibracije prilikom postavljanja. Automatska samokalibracija ističe se kao velika prednost, ali u svakodnevnoj praksi svjedočimo da je ona ipak u većem ili manjem opsegu potrebna. Službene preporuke stručnih društava nalažu da je kalibracija (barem s danas dostupnim uređajima, osim FCGM koji nema tu opciju). Ishod usporedbe može biti: nije zabilježena značajna pogreška na uređaju koji se ispituje, znatna pogreška, ali nije izvršena prilagodba pogrješke ili kalibracija na prihvatljivu razinu. Strogo govoreći, pojam “kalibracija” znači samo čin usporedbe i ne uključuje nikakve manipulacije uređajem no upoređuje koncentraciju glukoze u kapilarnoj krvi sa onom u intersticiju. Zbog toga što koncentracija glukoze u intersticijskoj tekućini kasni naspram kapilarne, odmak u vremenu neće se zrcaliti na razliku u izmjerenoj glikemiji pomoću CGM odnosno glukometra dok je glikemija unutar referentnog raspona, ali će se odraziti negativno u svakoj akutnoj fluktuaciji glikemije, odnosno uočit će se znatna pogreška. Kalibraciju bismo uistinu smatrali nepotrebnom i samo kada bismo imali kontinuitet stabilne glikemije (i izvan i unutar referentnog raspona), a kako to nje slučaj i upravo je fluktuacija glikemije uz opasnost ne samo od akutnih već i kroničnih komplikacija bolesti i temeljna indikacija za propisivanje CGM uređaja. Važno je da isti zadrži mogućnost kalibracije sve dok tržište ne preplave uređaji koji to čine automatski a koji su već u jednoj široj uporabi diljem svijeta.
U okvirima kalibracije još jednom treba napomenuti da se preporuča usporediti koncentraciju glukoze u kapilarnoj krvi sa onom iz intersticijske tekućine barem jednom dnevno, a u slučaju oglašavanja alarma CGM uređaja učiniti to obavezno, prema potrebi i dva puta ukoliko je razlika velika, a sve u svrhu odabira ispravnijeg načina postupanja dalje. Potrebno je imati na umu da aplikaciji inzulina u slučaju hiperglikemije ne treba posegnuti naglo i visokim dozama kako ne bi došlo do strmog pada koncentracije glukoze. Hipoglikemije ili zabilježeni grafički trend pada glikemije treba također zbrinjavati postupno, a sve zbog tzv. „kašnjenja“ difuzije molekula glukoze iz kapilarne krvi prema plazmi.
Glukometri mjere koncentraciju glukoze u jednom trenutku u vremenu, dok uređaji za kontinuirano praćenja glikemije (CGM) neprekidno mjere koncentraciju glukoze tijekom dana i noći te prikupljaju mjerenja. S obzirom na navedeno, CGM pruža dinamične informacije o smjeru kretanja glikemije te na taj način pomaže smanjiti „nagađanja“ koja dolaze s donošenjem odluka o liječenju odnosno dozi injiciranog lijeka naspram glikemije, obroka ili planirane aktivnosti. Osim toga, različit je i način mjerenja te uzorak iz kojeg se mjeri. Uređaji za CGM mjere glikemiju iz intersticijske tekućine, a glukometri iz kapilarne krvi. Razlika u uzorku (intersticijska tekućina ili kapilarna krv). Vrijeme koje je potrebno da glukoza difuzijom prijeđe iz kapilarne krvi u intersticijsku tekućinu, tzv. „vrijeme kašnjenja“ znači da uvijek nužno postoji razlika u izmjerenoj glikemiji korištenjem CGM uređaja i glukometra prije nego se koncentracija glikemije izjednači u oba uzorka. Nagle fluktuacije glikemije rezultiraju dužim vremenom kašnjenja, a ono obično fiziološki traje nekoliko (5-10 minuta). Osim uzorka iz kojeg se mjeri koncentracija glukoze razlika je i u načinu mjerenja. Dok CGM uređaji samostalno mjere koncentraciju glikemije bez aktivnog sudjelovanja korisnika, glukometri zahtjevaju aktivni pristup prilikom svakog mjerenja.
Glukometar kao cjelinu čine lancete, dijagnostičke trake te tzv. „senzor“ koji očitava i bilježi glikemiju kapilarne krvi. S obzirom na navedeno, podatci dobiveni iz glukometra u danom trenutku uvijek su pouzdaniji nego oni očitani iz CGM, osobito u slučajevima naglog porasta, odnosno pada glikemije.
Temeljem rezultata randomiziranih kliničkih istraživanja s visokim rizikom griješke zbog pristranosti i matematičkoj razini dokaza umjerene do vrlo niske pouzdanosti (op. au), upotreba CGM uređaja (i rtCGM i FGM) povezana je sa smanjenjem glikiranog hemoglobina (HbA1c) naspram korištenja samo glukometra u osoba oboljelih od tipa 1 šećerne bolesti na četiri ili više doza inzulina, odnosno inzulinskom crpkom. Nadalje, za istaknuti je da je upotreba CGM uređaja povezana sa smanjenom brojem hipo- i hiper- glikemija te posljedično i boljom kvalitetom života oboljelih svih dobnih skupina (3-5). Većina bolesnika bila je praćena 8-12 mjeseci (3-5). S obzirom da su istraživanja većim dijelom međusobno neusporediva: etnicitetom i dobnom skupinom ispitanika, intervalom praćenja, a osobito primarnim i sekundarnim ciljevima, metaanaliza je napravljena samo za jedan ishod: promjenu HbA1c od polazne vrijednosti do kraja istraživanja. Statistički značajna razlika postojala je u korist CGM sustava. Još je jednom napomenuti da CGM uređaji i glukometri nisu uporedivi, kako niti zamjenjivi već za sada još uvijek nužno vezani.
AUTOR
dr.sc. Kristina Blaslov
Kontinuirano praćenje glukoze (CGM, prema engl. Continuous Glucosae Monitoring) znači neprekinuto i automatsko mjerenje i bilježenje glikemije tijekom 24 sata. Uređaji za izvedbu CMG pružaju mogućnost uvida u koncentraciju glukoze u danom trenutku, a dodatno omogućuju retrogradni uvid u trendove koncentracije izmjene glikemije tokom dana i noći, u ovisnosti o fizičkoj aktivnosti, kalorijskoj i nutritivnoj kvaliteti hrane. Takav oblik praćenja koncentracije glukoze u stvarnim vremenskim okvirima može doprinijeti oboljelima od šećerne bolesti ispravnijem prosuđivanju u postupanju s ciljem postizanja uravnotežene koncentracije glukoze u stvarnom vremenu prilagođavanjem farmakoterapije (najčešće inzulinske), fizičke aktivnosti i prehrane. Zdravstvene tehnologije koje omogućuju CGM uključuju medicinske proizvode za kontinurano praćenje glukoze u stvarnom vremenu (engl. real-time CGM, rtCGM) te medicinske proizvode za tzv. “flash” praćenje glukoze odnosno praćenje glukoze skeniranjem senzora pomoću čitača (engl. Flash Glucose Monitoring, FGM).
Svaki uređaj za CGM počiva na tri osnovne komponente: senzora, odašiljača i monitora (Slika 1.). Senzor je osnova rada svih uređaja za CGM. Senzor je umetnut pod kožu u međustaničnu tekućinu gdje mjeri glikemiju svakih nekoliko jedinica vremena: svaku ili svakih nekoliko minuta. Odašiljač bežično šalje informacije na monitor. Monitor može biti dio inzulinske pumpe ili zaseban uređaj veličine prosječnog mobilnog uređaja, dok neki odašiljači šalju podatke izravno na pametni telefon ili računalo. U danas dostupnoj literaturi može se naći nekoliko različitih naziva koji ujedno kategoriziraju i razlikuju CGM uređaje. Flash CGM uređaj opisan je kao potpuno zaseban entitet u odnosu na rtCGM sustav i definiran prijelaznom tehnologijom između tradicionalnog mjerača glukoze u krvi i kontinuiranog sustava za mjerenje glukoze, ili kao poseban oblik tj. podskupina CGM sustava ili intermitentnog CGM sustva (iCGM). Temeljna razlika između FGM i rtCGM nalazi se u činjenici da za razliku od rtCGM uređaja, FCGM prikazuje koncentraciju glukoze u međustaničnoj tekućini na ekranu čitača ili pametnog telefona samo u trenutku kada se aktivno skenira, a odašiljač zadržava memoriju glikemije određeni period unutar dana (prema FGCM na našem tržištu to je vremenski okvir od 8 sati), a ukoliko korisnik nije u tom intervalu skenirao senzor, podatci se nepovratno gube.
Većinu senzora postavlja bolesnik sam pomoću aplikatora/insertera na potkožno tkivo na stražnjoj strani nadlaktice, abdominalne stijenke ili gornjeg dijela gluteusa, a postoje i senzori koje sukladno uputama postavlja liječnik. Zavisno o modelu uređaja i proizvođaču, senzori se mijenjaju svakih 3-7 odnosno 14 dana.
Desno je shematski prikazan Flash CGM uređaj i sastavnice: senzor na nadlaktici koji je u datom trenutku upravo skeniran čitačem te je rezultat prikazan na monitoru čitača. Lijevo na slici shematski je prikazan sustav rtCGM uređaja i njegove tri sastavnice: senzor umetnut subkutano na trbuhu, transmiter koji prenosi signal na monitor, u ovom slučaju na inzulinskoj pumpi.
U svrhu ispravnijeg, racionalnijeg i posljedično učinkovitijeg korištenja CGM uređaja, korisnik treba imati dovoljno razvijenih znanja i vještina o načinu i mogućnostima samoregulacije glikemije, značajkama i mogućnostima koje CGM pruža te se o istome redovito savjetovati sa nadležnim liječnikom sekundarne i viših razina zdravstvene skrbi koji su dostatno educirani u ovom području. Navodi se također i da je potrebno imati uredno razvijen ili očuvan osjet vida i/ili sluha kako bi se prepoznalo upozorenja uređaja, a da li je i koje od istih uistinu nužno za dobrobit ostvarenja korištenja pomagala ovisi o samom proizvođaču koji diktira izvedbene karakteristike, ali i zahtjeve prema krajnjem korisniku. Upozorenja se mogu aktivirati kada izmjerena koncentracija glukoze postane preniska ili previsoka a u odnosu na postavke korisnika. Monitori (nekada su to ujedno i odašiljači) omogućuju bilježenje obroka, fizičke aktivnosti i lijekova u CGM uređaju. Podatci se mogu preuzeti na računalo ili pametni telefon što olakšava interpretaciju grafičkih prikaza koncentracije glukoze.
Pojedini uređaji iz skupine rtCGM tehnološki su omogućeni i poslati informacije iz senzora na pametni telefon druge osobe. Ovu posebnost osobito cijene roditelji djece oboljele od šećerne bolesti tokom noći ili za vrijeme njihove razdvojenosti.
S obzirom na prirodu bolesti koja podrazumijeva fluktuacije glikemije u kojoj hipoglikemije predstavljaju veći rizik morbiditeta i mortaliteta, gotovo svi korisnici CGM uređaja (kojima je isti pokriven od strane zdrstvstvenog osiguranja) su oboljeli od tipa 1 šećerne bolesti na terapiji inzulinom u 4 ili više doza što uključuje i inzulinsku pumpu. Metaanalize randomiziranih kliničkih istraživanja (DIAMOND i GOLD studije) (1, 2) podupiru pretpostavku da upravo ovi bolesnici ostvaruju najveću dobit: bolju regulaciju procjenjenu glikranim hemoglobinom (HbA1c) uz manju učestalost hipoglikemija i posljedično bolju kvalitetu života.
Iako je razvidno da se puni učinak CGM uređaja može očekivati samo i jedino uz aktivno djelovanje korisnika uz dobru edukaciju i kontinuirano savjetovanje od strane pružatelja zdravstvene skrbi za napomenuti je da njihovo korištenje ne podrazumijeva odbacivanje klasičnog glukometra. Većina proizvođača nalaže potrebu za mjerenjem glikemije u kapilarnoj krvi i uspoređivanjem sa koncentracijom na monitoru CGM uređaja jednom do dva puta dnevno, kod niskih i visokih glikemija kao i prilikom promjene doza inzulina u terapiji.